Fármacos que modulan la transmisión noradrenérgica
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Fármacos que inhiben el almacenamiento de noradrenalina
Reserpina
La reserpina es un alcaloide procedente de un arbusto, la rauwolfia,
utilizado en la India durante siglos para tratar enfermedades mentales.
Durante la segunda mitad de la década de 1950, la reserpina fue
ampliamente utilizada según sus dos importantes actividades farmacológicas
(antipsicótica e hipotensora), e incluso en algunos lugares como hipnótico para
tratar trastornos del sueño. Sin embargo, la introducción de nuevos agentes
hipotensores, más eficaces por vía oral, su relación con algunos casos de
mortalidad por trombosis, su asociación con el cáncer de mama (posteriormente
refutada mediante estudios controlados) y, sobre todo, la descripción de
cuadros depresivos inducidos por la reserpina, con el consiguiente riesgo de
suicidio redujeron considerablemente su uso.
A pesar de que el uso psiquiátrico de la reserpina es hoy en día
prácticamente inexistente. Se lo usa solo en experimentación, ya que sus
efectos centrales, fundamentalmente la depresión, descartaron su uso como
antihipertensivo. La reserpina bloquea el transporte de noradrenalina y de
otras aminas a las vesículas secretoras en terminaciones adrenérgicas o de
células cromafines. La noradrenalina se acumula en el citoplasma de dichas
células donde es degradada por la monoaminooxidasa (MAO). Así las neuronas
quedan desprovistas de dichas catecolaminas, bloqueándose la transmisión
sináptica
De igual manera, este agente ha sido una herramienta imprescindible
para la investigación farmacológica y fisiológica cuya relevancia aún no se ha
perdido. Baste recordar su papel en el conocimiento del funcionalismo del
sistema nervioso o su contribución al desarrollo de las hipótesis
neurobiológicas de la depresión y la esquizofrenia.
Las observaciones efectuadas con la reserpina en 1955 (depleción de
serotonina en el sistema nervioso) y 1956 (modificaciones en las
concentraciones de noradrenalina en distintos tejidos) en Suiza e Inglaterra,
respectivamente, permitieron avanzar considerablemente en el conocimiento de la
fisiología del sistema nervioso autónoma y central.
Este proceso también se produce en las vesículas que almacenan la
serotonina (5-hidroxitriptamina). El resultado de los efectos de la reserpina
sobre las aminas biógenas es la disfunción simpática, con la consiguiente
disminución de la resistencia vascular periférica y una reducción de la presión
arterial, a menudo asociada con bradicardia. El gasto cardiaco, el flujo
sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular también disminuyen. Cuando
la reserpina es discontinuada, la síntesis de nuevas vesículas puede restaurar
la función simpática, pero esto puede tomar varias semanas.
La reserpina produce un efecto tranquilizante por el agotamiento de las
catecolaminas en el cerebro. Se han observado convulsiones y efectos extra
piramidales después de altas dosis de reserpina.
Cuando se administra en dosis pequeñas, la reserpina estimula la
función respiratoria mientras que con dosis elevadas ocasiona una depresión
respiratoria. Otros efectos inducidos por la reserpina, resultado del bloqueo
adrenérgico es un aumento de los efectos parasimpaticomiméticos incluido el
aumento de la secreción de ácido gástrico, hipermotilidad GI y miosis. Como un
antihipertensivo, reserpina disminuye la hipertrofia ventricular izquierda y no
empeora la resistencia a la insulina, pero la disfunción sexual se produce con
frecuencia, sobre todo en los hombres.
Farmacocinética
La reserpina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal
después de la administración oral, pero los efectos hipotensores generales no
se observan hasta pasadas 2-3 semanas. El fármaco se distribuye a través de los
tejidos del cuerpo y se metaboliza completamente en el hígado a derivados
inactivos. La reserpina que está almacenada en las vesículas no es eliminada
por diálisis, lo que indica que la cantidad de fármaco unido a las vesículas y
la cantidad presente en el medio no están en equilibrio.
Los metabolitos de la reserpina
se excretan gradualmente en la orina y las heces, pero los efectos
antihipertensivos pueden durar varias semanas después de la discontinuación de
la terapia.
Reacciones
adversas
Durante el tratamiento con reserpina pueden ocurrir efectos adversos
sobre el sistema nervioso central, incluyendo fatiga, mareos y somnolencia o
letargo. La depresión mental puede ser potencialmente grave y puede producirse
r en cualquier paciente que recibe el medicamento. El tratamiento debe
interrumpirse si se presentan signos de depresión. La depresión inducida por
reserpina puede durar varios meses después de la supresión del fármaco.
Se han descrito edema con la
retención de líquidos y disnea, las cuales con el tiempo pueden conducir a una
insuficiencia cardíaca congestiva. Estos efectos adversos pueden ser aliviados
mediante la administración concomitante de un diurético.
La reserpina puede causar una
ligera miosis que puede durar hasta una semana después de una sola dosis.
También se ha descrito una conjuntivitis secundaria a la dilatación conjuntival
de los vasos de sangre.
Pueden producirse hipotensión, bradicardia sinusal, y/o arritmias
siendo las respuestas cardiovasculares especialmente impredecibles después de
la administración IV de la reserpina. La angina de pecho inducida por reserpina
y las arritmias cardiacas son más probables cuando se administran oncomitante
procainamida, glucósidos cardíacos, o quinidina.
Los síntomas gastrointestinales
adversos incluyen náuseas/vómitos, dolor abdominal, diarrea, y anorexia. La
secreción de ácido gástrico se incrementa durante la terapia reserpina,
agravando posiblemente o reactivando una úlcera péptica.
La reserpina puede causar varios
tipos de disfunción sexual. El agotamiento de la dopamina puede aumentar las
concentraciones de prolactina y producir hiperprolactinemia. Se ha observado una disminución de la libido
en hombres como en mujeres, así como eyaculación precoz o nula.
Tetrabenazina
La tetrabenazina es de más fácil manejo que la
reserpina, ya que no produce una hipotensión marcada como la reserpina. Esta
debe manejarse con más cautela ya que es un fármaco que depleciona de forma muy
marcada las catecolaminas.
Mecanismo de Accion
Es un derivado benzoquinolínico con acción
depletora del almacenamiento presináptico de catecolaminas y bloqueante de los
receptores dopaminérgicos postsinápticos, se ha mostrado muy eficaz en el
tratamiento de los tics. Su principal efecto secundario es la somnolencia lo
que determina que no siempre será bien tolerado. El riesgo de inducir una
depresión grave con este fármaco también debe tenerse en cuenta. Otros efectos
secundarios son el insomnio, nerviosismo y acatisia.
Indicaciones
Trastornos del movimiento asociados a corea de
Huntington.
Fármacos que inhiben La liberacion de
noradrenalina
Son fármacos bloqueantes de neuronas adrenérgicas. Los principales compuestos
son guanetidina, guanadrel, debrisoquina y bretilio. Penetran en la terminación
noradrenérgica y se acumulan en ella sustituyendo a la noradrenalina. Su
principal efecto es la inhibición de la liberación de noradrenalina inducida
por potenciales de acción.
Fármacos que inhiben La liberacion de noradrenalina
La guanetidina
Esta también desplaza a la noradrenalina a las terminaciones sinápticas
y se acumula en el interior de las vesículas sinápticas, impidiendo la
exocitosis. Su utilización terapéutica es escasa porque aunque es eficaz para
reducir la presión arterial, causa graves efectos secundarios asociados con la
pérdida de reflejos simpáticos.
La guanetidina es un fármaco adrenérgico que actúa nivel presináptico
en las vesículas de dichas neuronas, activo por vía oral, utilizado para el
tratamiento de la hipertensión arterial. Actúa produciendo una depleción de
norepinefrina en las sinapsis simpáticas. A diferencia de los bloqueantes
gangliónicos, la guanetidina suprime las respuestas mediatizadas por los
receptores a y b-adrenérgicos pero no ocasiona un bloqueo parasimpático. Como
el bloqueo simpático produce una modesta reducción de las resistencias
periféricas y del gasto cardíaco, la guanetidina reduce la presión arterial
supina. Igualmente reduce la presión sanguínea disminuyendo la vasoconstricción
refleja simpática que tiene lugar al estar de pie, reduciendo el retorno venoso
y el gasto cardíaco. En definitiva, la guanetidina reduce la presión sanguínea,
tanto sistólica como diastólica y sus efectos se manifiestan de forma
especialmente pronunciada cuando el paciente se encuentra en posición erecta.
La depleción de norepinefrina
que tiene lugar durante los tratamientos prolongados con guanetidina produce
una pérdida de la sensibilidad en la unión neuroefectora, con lo que las
respuestas sistémicas a las catecolaminas excretadas por las glándulas
adrenales no son inhibidas e incluso pueden estar incrementadas. Por esta
razón, pueden ocurrir crisis hipertensivas paradójicas en pacientes en los que
la secreción suprarrenal sea anormalmente elevada como ocurre en los casos de
feocromocitoma.
Debido a su baja
liposolubilidad, la guanetidina no atraviesa la barrera hematoencefálica y a
diferencia de otros bloqueantes neuronales no suprime la actividad de la renina
plasmática.
Farmacocinética
La cantidad de fármaco en el plasma y en la orina está relacionada
linealmente con las dosis aunque existen muy importantes variaciones
interindividuales debido a su metabolismo y absorción que son muy variables.
Las concentraciones plasmáticas que producen un bloqueo adrenérgico
significativo (del orden de los 8 ng/ml) se alcanzan en la mayor parte de los
pacientes con dosis de 10 a 50 mg/día.
La guanetidina se une extensamente a los diferentes tejidos de manera
que su eliminación es lenta. Después de un tratamiento repetido, el fármaco se
elimina bifásicamente con unas semi-vidas de 1.5 días y 4-8 días en cada una de
las fases. El aclaramiento renal es de orden de los 56 ml/min. La guanetidina
es extensamente metabolizada en el hígado, formándose tres metabolitos que son
eliminados en la orina.
Efectos tóxicos
No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis en animales de
laboratorio. Se ha comprobado una inhibición del paso del esperma en ratas y
conejos tratados con guanetidina durante varias semanas con dosis de 5 o 10
mg/kg, pero solo cuando el fármaco se administró por vía subcutánea e
intraperitoneal.
Reacciones adversas
Náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, xerostomía, impotencia sexual,
dermatitis, alopecia, nicturia, enuresis, bradicardia, aumento de glucosa en
sangre en pacientes diabéticos, disnea, cansancio o debilidad no habitual,
edema, estados confusionales, congestión nasal e hipotensión ortostática.
bretilio
Se emplea en el tratamiento de las arritmias ventriculares resistentes
a otros fármacos. Inicialmente libera de los ganglios simpáticos y neuronas
adrenérgicas postganglionares norepinefrina.
Esta acción inicial provoca aumento en la frecuencia cardiaca, presión
arterial e irritabilidad cardiaca. Subsecuentemente hay una inhibición en la
liberación de noradrenalina. El bloqueo adrenérgico depende de la captación del
bretilio por las neuronas adrenérgicas y puede llevar a hipotensión arterial
ortostática y bradicardia. El funcionamiento cardiaco no se altera
significativamente, pero la presión de la arteria pulmonar se puede
incrementar.
El bretilio incrementa el umbral para la fibrilación ventricular y
suprime las disritmias ventriculares. En altas concentraciones, el bretilio
tiene acción anestésica local, y propiedades de bloqueo neuromuscular. Alivia
las manifestaciones periféricas de dolor mediado por el simpático (distrofia
refleja simpática causalgia) a causa del bloqueo adrenérgico y por bloqueo
periférico sensitivo de los nociceptores.
Farmacocinética
Administración IV o IM con rápida absorción. Duración de acción 6-24h.
Sus efectos antifibrilatorios se inician a los pocos minutos de su
administración IV. Se desconoce si atraviesa la placenta, pero si, la barrera
hematoencefálica. El 70-80% de la dosis se elimina vía renal sin cambios. Vida
media de 4-17h que aumenta en pacientes con disfunción renal (31-105h)
Contraindicaciones
·
Arritmias inducidas por digoxina
ya que puede exacerbar la toxicidad digitálica.
·
No debe ser usada en pacientes con
estenosis aórtica o hipertensión pulmonar, ya que tienen un gasto cardíaco fijo
y no son capaces de compensar la hipotensión inducida por el bretilio.
Efectos secundarios
·
La hipotensión arterial es el
efecto adverso cardiovascular más frecuente.
·
hipertensión bradicardia.
·
Dolor precordial.
·
Náuseas y vómitos (en especial,
durante la administración endovenosa rápida).
·
Congestión nasal.
·
Diarrea.
·
Dolor.
·
Edema parotídeo.
Debrisoquina
Droga neuro-bloqueadora adrenérgica similar en efectos a la
Guanetidina. También es sustrato de la enzima polimórfica del citocromo P-450.
Personas con ciertas isoformas de esa enzima son incapaces de metabolizar esa
droga y otras muchas clínicamente importantes. Tienen un polimorfismo de la
debrisoquina 4-hidroxilasa.
Clonidina
Es una imidazolina, cuyo principal uso terapéutico es el tratamiento de
la hipertensión. El mecanismo por el que la clonidina disminuye la presión
arterial parece, en parte estar mediado por la activación de receptores α2
a nivel central, lo que resulta en una disminución del tono simpático. Actúa
sobre el SNC, provocando una reducción de la descarga simpática y un descenso
de la resistencia periférica, resistencia vascular renal, frecuencia cardiaca y
presión arterial. La clonidina también es eficaz en el tratamiento de otras
enfermedades. Mejora la diarrea en pacientes diabéticos con neuropatía autónoma
y es útil para tratar los síntomas de abstinencia de narcóticos alcohol y
tabaco.
Ha sido prescrita históricamente como agente antihipertensivo. Se le
han encontrado nuevos usos, incluyendo el tratamiento de algunos tipos de dolor
neuropático, destoxificación de opioides, hiperhidrosis del sueño y usos
off-label (fuera de indicación), para contrarrestar los efectos secundarios de
medicamentos estimulantes como el metilfenidato o las anfetaminas. Se está
convirtiendo en un tratamiento cada vez más aceptado para el insomnio, así como
para aliviar los síntomas de la menopausia. Se está utilizando la Clonidina
cada vez más en conjunción con estimulantes para tratar el Trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH), en el que se administra a media
tarde o por la noche para ayudar a dormir y también porque modera la conducta
impulsiva y opositiva asociada al TDAH y puede reducir los Tics. La clonidina
también se puede usar en el Síndrome de Tourette.
La clonidina y un derivado, la dexmedetomidina, son beneficiosos para
la anestesia porque producen sedación postoperatoria, sequedad de las
secreciones y analgesia.
Los efectos adversos más comunes son la sequedad de la boca y la
sedación
Fármacos que favorecen la liberación de
noradrenalina
En este grupo se incluyen las denominadas aminas simpaticomiméticas de
acción indirectas como la tiramina, efedrina y anfetaminas que penetran en la
terminación noradrenérgica y provocan la liberación del neurotransmisor sin
necesidad que intervenga el Ca+.
Fármacos que favorecen la liberación de noradrenalina
Efedrina
La efedrina es una fenilisopropanolamina que es un agonista
adrenérgico. Fue el primer simpaticomimético útil por vía oral, debido a la
alta biodisponibilidad y la prolongada duración de acción, muy activo sobre los
receptores del sistema nervioso simpático, pero relativamente poco potente como
estimulante del sistema nervioso central. Esto se debe a la limitada destreza
de la molécula para atravesar la Barrera hematoencefálica, en relación con otros
compuestos similares como la anfetamina
Tiene la capacidad de estimular la liberación de catecolaminas, al
estilo de la tiramina; por este motivo puede provocar taquifilaxia. Además,
activa directamente los a y b-adrenoceptores.
Estructura química
La molécula de la efedrina fue originalmente el precursor químico para
la síntesis de la anfetamina. Se trata de un compuesto que contiene dos
carbonos quirales, por lo que presenta cuatro isómeros espaciales posibles. La
efedrina presente como alcaloide en las especies vegetales es normalmente una
mezcla racémica equimolar de los cuatro estereoisómeros.
La efedrina muestra mayor afinidad, respecto de la pseudoefedrina,
hacia los receptores de adrenalina y noradrenalina a nivel del sistema nervioso
central. Por lo que las dos posibles efedrinas tienen acción psicoestimulante,
mientras que en las dos posibles pseudoefedrinas estos efectos son clínicamente
poco significativos.
Farmacocinética
La efedrina se absorbe por completo por vía oral y pasa la barrera
hematoencefálica. Sufre parcialmente metabolismo (desaminación y
N-desmetilación) eliminándose una buena proporción en forma activa por la
orina; la eliminación aumenta en orina alcalina. La semivida es de 3-6 horas. Las
reacciones adversas dependen del objetivo terapéutico. En cualquier caso puede
ser contraproducente la estimulación central, puede ocasionar dificultad para
la micción por inhibición del detrusor y puede llevar a hiperactivación
cardíaca. Se utiliza en asociación con otros fármacos para aplicación
broncodilatadora o descongestiva.
Accion terapéutica
Es un broncodilatador adrenérgico, vasopresor. Estimula los receptores
beta-2 adrenérgicos en los pulmones para relajar el músculo liso bronquial;
alivia el broncoespasmo, aumenta la capacidad respiratoria, disminuye el
volumen residual y reduce la resistencia de las vías aéreas.
Puede también inhibir la liberación de histamina inducida por
antígenos. Como vasopresor actúa en los receptores beta-1 adrenérgicos en el
corazón y aumenta la fuerza de contracción mediante un efecto inotrópico
positivo en el miocardio. Esta acción aumenta el gasto cardíaco y eleva la
presión arterial sistólica y, habitualmente, la diastólica. Actúa sobre los
receptores alfa adrenérgicos de los vasos sanguíneos de la mucosa nasal;
produce vasoconstricción, lo que origina descongestión nasal.
Estimula el corazón, aumenta la presión arterial, provoca constricción
en los vasos de la mucosa, ocasiona dilatación bronquial, estimula sistema
nervioso generando cierta acción anfetaminica, produce midriasis e inhibe el
detrusor.
Anfetamina
La anfetamina es una fenilisopropilamina que carece de grupo catecol. Derivados
directos de ella son la metanfetamina y el metilfenidato. Más indirectos son
otros fármacos que se utilizan para reducir el apetito. La dexanfetamina, surge
de la separación del compuesto racémico en sus dos configuraciones ópticas
posibles, y la extracción de aquella que corresponda isómero óptico dextrógiro.
La expresión anfetamininas tiene al menos dos acepciones posibles. La
más restringida, se usa para referir la tríada formada por las sustancias:
anfetamina, dexanfetamina y metanfetamina.
Estructura química
La molécula de la anfetamina está emparentada estructuralmente con el
alcaloide vegetal efedrina. Fue precisamente la efedrina el sustrato usado
inicialmente como reactivo para la obtención del nuevo compuesto. Como la
efedrina, la anfetamina es también un agente con propiedades para imitar la
acción de la hormona adrenalina (análogo adrenérgico) y activar el sistema
nervioso simpático, es decir, se trata de una amina simpaticomimética.
La anfetamina es una fenetilamina. Se trata de una molécula quiral,
cuya configuración óptica puede presentarse en forma de enantiómeros activos
dextrógiros y levógiros. La anfetamina o anfetamina racémica es una mezcla
equimolar de ambos isómeros ópticos. La dexanfetamina y la levo-anfetamina
surgen de la separación del compuesto en sus dos configuraciones ópticas
posibles. La levo-anfetamina tiene débil injerencia en los efectos clínicos de
la anfetamina. La dexanfetamina (isómero óptico dextrógiro de la molécula) es
responsable casi plenamente de la actividad farmacológica del compuesto.
Farmacocinetica
La anfetamina se administra por vía oral y tiene una buena absorción,
de modo que el inicio de la acción terapéutica se manifiesta al cabo de unos 30
a 60 minutos. La semivida de eliminación es de unas 10 horas. Los efectos
clínicos se prolongan por 6 a 8 horas. Estos valores hacen referencia a la
administración por vía oral, que es la más indicada ya que raramente se asocia
con patrones de abuso.
La anfetamina se absorbe muy bien por vía gastrointestinal. Atraviesa
con facilidad la barrera hematoencefálica y no es metabolizada ni por la MAO ni
por la COMT, por lo que su acción es prolongada. Parte es metabolizada por
enzimas microsómicas hepáticas y el 30 50 % se elimina por la orina en forma
activa; por tratarse de una base con pKa alto, la eliminación urinaria aumenta
al acidificar la orina
Accion terapeutica
Puesto que penetran con rapidez la barrera hematoencefálica, sus
acciones principales se manifiestan en el SNC. Actúan tanto en los sistemas
noradrenérgicos como en los dopaminérgicos: facilitan la liberación de los dos
neurotransmisores e inhiben su recaptación por lo que se comportan como
estimulantes indirectos. Pero, además, estimulan directamente los receptores
noradrenérgicos y dopaminérgicos. En consecuencia provocan una activación
generalizada, con sensación de euforia, insomnio, pérdida de apetito, etc. Por
su efecto periférico pueden producir vasoconstricción, con aumento de
frecuencia cardíaca o sin él, y arritmias cardíacas
La anfetamina estimula el sistema nervioso central mejorando el estado
de vigilia y aumentando los niveles de alerta y la capacidad de concentración.
Favorece las funciones cognitivas superiores, como la atención y la memoria (en
particular, la memoria de trabajo) y muestra sus efectos sobre las funciones
ejecutivas. Produce efectos reforzadores, asociando determinadas conductas con
emociones placenteras (recompensa). A nivel conductual, refuerza los sistemas
implicados en la regulación de las respuestas a emociones específicas; reduce
los niveles de impulsividad (autocontrol); en el caso particular de la
obesidad, se la ha utilizado debido a su acción sobre los centros hipotalámicos
que regulan el apetito.
Tiramina
La tiramina es un compuesto de monoamina de origen natural y derivados
de amina rastro del aminoácido tirosina. La tiramina actúa como un agente de
liberación de catecolaminas. Notablemente, sin embargo, no es capaz de cruzar
la barrera sangre-cerebro, resultando en sólo no psicoactivos efectos
simpaticomiméticos periféricos. Una crisis hipertensiva puede ser consecuencia
de la ingestión de alimentos ricos en tiramina junto con inhibidores de la
monoamino oxidasa.
Efectos fisiologicos
La tiramina es fisiológicamente metabolizado por la MAOA. En los seres
humanos, si el metabolismo de monoaminas se ve comprometida por el uso de
inhibidores de la monoamino oxidasa y alimentos ricos en tiramina son
ingeridos, una crisis hipertensiva puede resultar, como tiramina puede causar
la liberación de monoaminas almacenados, tales como la dopamina, norepinefrina
y epinefrina.
InteraccIones
Existen listas oficiales de alimentos que pueden contener ciertas
trazas de tiramina, estas listas existen debido a la peligrosidad que puede
tener para ciertos pacientes que se ven sometidos a tratamiento con
antidepresivos. Se debe evitar la combinación de alimentos con alta
concentración de tiramina con antidepresivos tipo IMAO (Inhibidores de la
monoaminooxidasa) debido a que puede provocar crisis hipertensiva.
Fármacos que inhiben la síntesis de noradrenalina
α-Metiltirosina
La metirosina es una droga antihipertensiva: inhibidor de la tirosina
hidroxilasa que cataliza la conversión de tirosina en DOPA; el cual es el paso
limitante en la biosíntesis de catecolaminas. Administrada a pacientes con
feocromocitoma, al utilizarse como coadyuvante para la fenoxibenzamina y otros
bloqueadores alfa adrenérgicos.
Carbidopa
Carbidopa es un medicamento que se administra a las personas con
enfermedad de Parkinson con el fin de inhibir el metabolismo periférico de
levodopa.
La Carbidopa inhibe la L-aminoácido aromático descarboxilasa (DOPA
descarboxilasa o DDC), una enzima importante en la biosíntesis de la serotonina
a partir del L-triptófano y en la biosíntesis de la dopamina (DA) a partir de
la L-DOPA. Además de la carbidopa, otros inhibidores de la DOPA descarboxilasa
son benserazida, difluorometildopa, y α-metildopa.
Como no atraviesan la barrera hematoencefalica, inhiben la síntesis de
dopamina a partir de levadopa a nivel periférico, por lo que se emplean para
incrementar la eficacia de la levadopa en el tratamiento del parkinson. También
existen inhibidores de la dopamina – B – hidroxilasa, como el ácido fusarico,
la 3-fenilpropargilamina y el disulfiran el cual inhibe el metabolismo de
etanol.
Metildopa
La alfametildopa, también conocida como metildopa, es un
antihipertensivo derivado del aminoácido fenilalanina y agonista de los
receptores alfa2 adrenérgicos. La alfametildopa es el antihipertensivo de
primera elección para prevenir la preeclampsia y la eclampsia. Actúa inhibiendo
la dopa-descarboxilasa.
La alfametildopa posee acción central. Es un profármaco que ejerce su
efecto antihipertensor por medio de un metabolito activo. Aunque solía
utilizarse como un antihipertensivo, los efectos adversos importantes de la
alfametildopa limitan su uso actual.
Mecanismo de acción
Se metaboliza en α-metilnoradrenalina en el
encéfalo, y se cree que activa a los receptores adrenérgicos α2 centrales y
disminuye la presión arterial de forma similar a como lo hace la clonidina.
Farmacocinetica
Se metaboliza por la descarboxilasa de aminoácido L-aromático en
neuronas adrenérgicas hacia α-metildopamina, que después se convierte en una
α-metilnoradrenalina. Esta última se almacena en las vesículas secretoras de
neuronas adrenérgicas, y sustituye a la noradrenalina en sí. De este modo,
cuando la neurona adrenérgica activa su neurotransmisor, se libera
α-metilnoradrenalina en lugar de noradrenalina.
Accion terapéutica
La alfametildopa reduce la resistencia vascular sin causar gran cambio
del gasto o de la frecuencia cardíacos en pacientes más jóvenes con
hipertensión esencial no complicada. En sujetos de mayor edad el gasto cardíaco
puede hallarse disminuido como resultado de una disminución de la frecuencia
cardíaca y del volumen sistólico; esto depende de relajación de venas y
reducción de la precarga. La disminución de la presión arterial es máxima 6 a 8
horas después de una dosis por vía oral o intravenosa.
Aun cuando el decremento de la presión arterial en posición supina es
menor que el que se observa en posición erecta, la hipotensión ortostática
sintomática es menos frecuente con la alfametildopa que con fármacos que actúan
de manera exclusiva sobre las neuronas adrenérgicas periféricas o los ganglios
del sistema nervioso autónomo; esto se debe a que la alfametildopa atenúa, pero
no bloquea por completo, la vasoconstricción mediada por barorreceptores. Por
ello, se tolera bien durante anestesia quirúrgica. Cualquier hipotensión grave
es reversible con expansión de volumen. Durante el tratamiento con
alfametildopa, el flujo sanguíneo renal se conserva y la función renal no
cambia
Toxicidad
Los síntomas de sobredosis incluyen distensión abdominal,
estreñimiento, diarrea, vértigo, somnolencia extrema, gas, mareo, náusea,
presión arterial muy baja, ritmo cardíaco lento, vómitos y debilidad.
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